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KRAS 突变:史上最难靶点将成历史

    时间:2020-04-10  来源: 网站  作者:匿名  点击:92

      载(肿瘤时间

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    KRAS 基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因,然而四十年来,几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。近期,一系列新药数据出炉,这个「不可成药」的靶点或将成为历史。


     

    KRAS 简介 


     

    KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶,它属于 RAS 超蛋白家族,是细胞生长的重要调节蛋白,一旦 KRAS 被激活后,可以激活多条信号通路,促进细胞的增殖。


     

    KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子,其中以 12 位密码子的突变最为常见。


     

    科学家们曾经尝试多种方式来研发针对 KRAS 突变的小分子抑制剂,但均以失败告终。KRAS 一度成为最不可能成药靶点的代名词。


     

    柳暗花明


     

    近年来,基础科学研究发现,KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸(Cys),能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物,并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来,KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态,从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。这一发现代表着直接抑制 KRAS 活性的尝试获得了首次突破,因此受到了医学界的广泛关注。


     

    2019 年,针对 KRAS 靶点的药物治疗出现了两项重大突破,双箭齐发,使「不可成药」靶点将成为历史。


     

    AMG510


     

    AMG510 是目前唯一获得临床结果的药物,目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据,并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的孤儿药资格。


     

    2019 年世界肺癌大会(WCLC)上更新了 AMG510 的临床数据,13 名可评估的 NSCLC 患者接受每日 960 mg 剂量治疗,54% 达到 PR,DCR 为 100%。FDA 已授予 AMG 510「快速通道」用于治疗经治的具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者。


     

    在所有剂量组的 34 名 NSCLC 患者中没有观察到剂量限制性毒性,也没有导致停药的不良事件,只有 9 名患者(26.5%)发生了 1/2 级不良事件,3 名患者(8.8%)发生了 3 级不良事件(贫血和腹泻)。目前 27 名患者持续接受治疗中。


     

    MRTX849


     

    Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功开发了针对 KRAS G12C 突变的小分子抑制剂 MRTX849。临床前研究中,MRTX849 在阻断 KRAS 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。


    近日,Mirati 公布了 MRTX849 的 1/2 期临床试验结果,吸引了全球范围的热切关注。临床试验招募了 17 例肿瘤患者,其中包括 10 例 NSCLC 患者,4 例 CRC 患者,3 例其它癌症类型患者。他们接受每日 150 mg Qd 到 600 mg Bid 的 5 种不同剂量 MRTX849 的治疗。


     

    12 例可评估患者中,MRTX849 对 KRAS G12C 突变体的抑制表现出了高效性和高度特异性:


    • 最高剂量治疗组中,3/5 的 NSCLC 患者,和 1/2 的 CRC 患者达到 PR,其它患者病情稳定。

    • 所有剂量治疗组中,3/6 的 NSCLC 患者,和 1/4 的 CRC 患者达到 PR。

    • 药代动力学数据表明,600 mg Bid 的剂量能够达到或超过完全抑制 KRAS G12C 信号通路的水平。

    • NSCLC 患者的治疗时间为 6.7-38.6 周,CRC 患者的治疗时间为 9.9-30.1 周。

    历经四十载,不可成药的靶点终于迎来突破,这为全球肿瘤患者带来福音。相信在不太遥远的未来,更多的 KRAS 抑制剂将浮出水面,谁会摘得头冠,让我们拭目以待。