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抑制胆固醇存储,可延长胰腺癌寿命

    时间:2020-07-24  来源: 网站  作者:匿名  点击:48

    转载(癌图腾

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    胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,胰腺癌有多种亚型,其中90%为胰腺导管腺癌(PDA)

    近年来,胰腺癌发病率和死亡率明显上升,5年生存率不足1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高,手术死亡率较高,而治愈率很低,因此也被称为“癌中之王”,胰腺癌能够抵抗常规疗法,包括使用单一使用PD-1PD-L1抑制剂的肿瘤免疫疗法。

    近日,美国冷泉港实验室 David Tuveson 教授团队在 JEM 杂志发表了题为:SOAT1 promotes mevalonate pathway dependency in pancreatic cancer 的研究论文。
    该研究表明,胰腺癌细胞中大量胆固醇积累是通过SOAT1转化完成,抑制SOAT1能够抑制胰腺癌生长,延长胰腺癌小鼠模型50%寿命,更关键的是,抑制SOAT1对正常细胞无影响,因此,SOAT1有望成为胰腺癌治疗新靶点。


    胆固醇是细胞膜的重要组成成分,胰腺癌细胞像其他癌细胞一样会产生大量胆固醇,
    但研究团队发现,胰腺癌细胞所产生的胆固醇远远超过其自身生长所需的胆固醇
    第一作者 Tobiloba Oni 认为这显然不正常,因为胆固醇代谢通路是新陈代谢中最受调控的通路之一。大多数细胞只产生所需的胆固醇,一旦产生了足够的胆固醇就会迅速关闭合成途径。研究团队发现癌细胞将其产生的大部分胆固醇转化为可储存在细胞内的形式,这一点在胰腺癌细胞中尤为明显。
    研究团队进一步发现,胰腺癌细胞通过固醇O-酰基转移酶1SOAT1),将游离胆固醇转化为可储存胆固醇形式,从而保证了胆固醇源源不断地产生。
    接下来,研究团队通过shRNA敲低试验,抑制了SOAT1基因表达,从而限制了胆固醇的存储,结果胰腺癌细胞增殖也随之停止。
    小鼠胰腺癌模型实验表明,敲除SOAT1,胰腺癌细胞明显受到抑制。

    更重要的是,敲除SOAT1的小鼠生存期长了50%

    研究团队还发现,敲除或抑制SOAT1,仅影响抑癌基因p53两个拷贝均发生突变的细胞。

    P53基因是最著名的抑癌基因,癌细胞中普遍存在P53基因突变。研究团队证实了正常的胰腺细胞抑制SOAT1酶后仍能正常运转,这使得SOAT1成为有希望的癌症治疗靶标。
    研究人员表示,将基于这项研究进一步开发出阻断药物,该药物可以选择性地阻断SOAT1,从而抑制癌细胞,且对正常细胞无影响。